Science：癌症免疫疗法取而代之靶点——VISTA

虽然RX-需要有力的免疫中间体来对促感染，但免疫系统也必须控制这种中间体的准确度，以免对身心健康组织致使妨碍。在过去10年里，美国科学界Randolph Noelle麻省理工学院小组仍然辨认成了许多被免疫系统用来“加剧”免疫中间体的分子会。不过，尽管这些被指做“倒数第连续性缓冲区诱发因子”的分子会通常是有益于的，必需通过诱发T线粒体对自身促原的免疫中间体来受限制诱发的转变，但它们也则会像“刹车”一样受限制免疫系统对癌线粒体的袭击。VISTA就是这类倒数第连续性缓冲区诱发因子中的的一种, 在乳腺癌糖皮质激素中的起着关键主导作用。

VISTA全都指做V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被辨认成的其它在活化的T上皮线粒体上解读的倒数第连续性缓冲区诱发因子并不相同，VISTA是一种在naïve T上皮线粒体上解读的诱发连续性促原。先此前才有证词表明，敲除VISTA等位基因则会大大上调T线粒体特异连续性的促免疫力。

在1同月17日近期登载于ScienceMagazine上的一项学术研究中的，Noelle麻省理工学院小组有利于实地调查了VISTA在维持naïve T线粒体沉默和耐受各个方面的动态[1]。

学术研究辨认成，VISTA的等位基因缺失则会加剧naïve T线粒体亚群的再分布：沉默（不文艺活动）亚群显着减少，无意识样激活T线粒体亚群增加。在忽视固有VISTA解读的此前提，naïve T线粒体在表观遗传和转录水准平庸为则会对T线粒体促原和线粒体因子诱发产生更强的拥护。VISTA等位基因缺失或用突变受阻VISTA则会加剧促原特异连续性T线粒体显着为了将以及耐受连续性减少。不过，在炎症必需下，VISTA在促原特异连续性T线粒体上的解读减少，其受限制 naïve T线粒体拥护的控制能力则会消失。学术科学界们认为，这些辨认成表明，VISTA是naïve T线粒体一个独特的倒数第连续性缓冲区促原。

Noelle麻省理工学院说明，VISTA可能是诱发乳腺癌和诱发连续性病症中的免疫中间体一个稀奇的糖类。就像其它倒数第连续性缓冲区诱发因子一样，在乳腺癌中的受阻VISTA可能则会增强宿主产生促特异连续性免疫中间体的控制能力。

事实上，目此前，才有靶向VISTA的药品踏入外科学术研究阶段，如CA-170。

CA-170是一款必需连续性靶向PD-L1和VISTA的静脉注射糖类双重组胺。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1不具相似的在结构上，两者都是T线粒体动态的有效诱发因子。先此前才有类动物学术研究表明，PD-1/PD-L1相互主导作用以及VISTA的联合受阻可改善某些数学模型中的的促中间体[2]。外科此前资料辨识，CA-170在多种数学模型中的平庸成了类似PD-1或VISTA突变的促主导作用，且微生物学学术研究证明其是安全都及的。

2同月6日，Curis达成协议，其合作方Aurigene将拨款并开展一项IIb/III期随机学术研究，在约240举例非鳞状非小线粒体肺癌(nsNSCLC)病征中的评估CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上登载CA-170疗法都将（以外nsNSCLC）病征的IIa期“篮子学术研究”的外科资料。学术研究结果辨识，与各种PD -1/PD-L1突变相较，CA-170在nsNSCLC病征中的辨识成了更佳的安全都及连续性和实证。资料支持CA-170有可能成为nsNSCLC的疗法必需。

除了糖类CA-170，Curis还在今年1同月从ImmuNext母公司得到了开发和商业化用于乳腺癌疗法的VISTA突变的海外版亚太地区权利，以外ImmuNext的领先化合物CI-8993（先此前为JNJ-61610588）——一款处于外科阶段的VISTA单促。

CI-8993原先由ImmuNext和Janssen技术开发。2016年，Janssen启动了CI-8993的外科学术研究，在Ia期试验中的评估其疗法晚期并不一定瘤的安全都及连续性、药代力学和药效学。学术研究招募了12举例病征，其中的1举例病征再次成现了与线粒体因子释放综合征无关的副主导作用受限制副主导作用。之后，Janssen必需结束学术研究，ImmuNext再得到了对CI-8993的控制权。根据近期的两国政府，Curis计划案在2020年中的止CI-8993的Ia/Ib期学术研究。

VISTA也被指做PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3同月由Noelle麻省理工学院小组辨认成。登载于Journal of Experimental MedicineMagazine上的专著揭示，VISTA是倒数第诱发T线粒体中间体的一种新型糖皮质激素分子会，可能在诱发的转变以及乳腺癌免疫监视中的发挥着主导作用[3]。次年7同月，耶鲁大学展品平系主任小组在The Journal of ImmunologyMagazine上登载的一项学术研究指，他们辨认成了PD-1H（之后被属实也就是VISTA），且属实，PD-1H在类动物模型多种组织（以外肌肉组织、心脏、人脑、肺、肌肉、肾脏、肾上腺等）中的以及造血线粒体表面广泛解读[4]。

此后，其后有与VISTA（PD-1H）无关的学术研究登载。两三年此前，思坦维在开发PD-1突变的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个糖皮质激素分子会，并启动无关突变的技术开发。然而，由于先此前之此前未解剖成VISTA（PD-1H）的配位或促原，针对该糖类的药品技术开发文书工作受到了一定的受阻。不过，近两年，科学界们路透社了一些无关十分困难。举例如，2018年9同月，来自R&D Systems母公司的学术研究人员率先路透社了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且属实VSIG‐3通过一种最初VSIG‐3/VISTA闭环诱发人类T线粒体动态[5]。而2019年10同月，来自BMS的小组在一篇Nature专著中的揭示，VISTA（PD-1H）在强酸pH必需下（如微环境中的一样）必需连续性地参予和诱发T线粒体，而VISTA胞外域向外的多个乙酰(histidine)残基特异连续性其与粘连续性和共诱发促原（adhesion and co-inhibitory receptor）P必需素蛋白质配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)为基础。学术研究还属实，在强酸环境下必需连续性受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互主导作用的突变能够在体内逆转VISTA特异连续性的糖皮质激素[6]。

除了这些辨认成，展品平系主任及其Andrea今年1同月在PNASMagazine上登载了一项最重要重大突破，揭示了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体在结构上（解析度1.9 Å），并重点学术研究了VISTA(PD-1H)特征在结构上对其动态的贡献，这些辨认成对以后的药品技术开发不具最重要指导意义[7]。

各个方面来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该则会愈加受关注，且是一个稀奇的糖类。此前期学术研究辨识，靶向VISTA（PD-1H）的突变为基础位点并不相同可能则会带来完全都同样的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）诱发免疫中间体，另一种是诱发VISTA（PD-1H）激活免疫中间体。对VISTA（PD-1H）配位或促原的认识愈加清晰将有利于后续的药品技术开发。究竟该糖类就此能不可成药，要取决于能否择优成“合适的突变”。尽管目此前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）突变既有疗法诱发连续性病症的吸引力（补充：展品平系主任小组2019年12同月登载在Science Translational Medicine上的一篇学术研究辨认成，给红斑狼疮数学模型类动物模型注射PD-1H气愤连续性突变后，类动物模型不仅发病延时，皮肤病症也得以加剧[8]），也有促的希望，因此，是一个值得继续探寻和跟进的糖类。

无关专著：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

以下内容：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（；也：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（；也：Science）

3# 涎腺腺样囊连续性癌中的cyclin+D1、p27、Ki67解读的学术研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（；也：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（；也：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（；也：ImmuNext）

7# 展品平小组霰弹两文路透社PD-1H糖皮质激素闭环在诱发病中的的主导作用