叶定伟：更早癌治疗进展盘点

更早肿瘤时有发生移到或者不作为抵效是现有肿瘤病人之中相当急迫的疑问。全身病人的手段最主要荷尔蒙病人、化学医学上、免疫病人及放射病态核素等。对于某些特殊病患亚群，上新型蛋白质效病毒抗生素PARP减缓剂和PD-1/PD-L1减缓剂的前期效病毒结果也是并不令人鼓舞的。本文就2019年度更早肿瘤领域病人的研究者困难重重作一总结病态回顾。近十年肿瘤在我国男病态之中的发病所部呈促使上升势态，发病所部增极低和人口老龄化、孤独方式西方化有关。更早肿瘤时有发生移到或者不作为抵效是现有肿瘤病人之中相当急迫的疑问。近期基础和针灸研究者现在确认了部分肿瘤困难重重的关键驱动突变，大量上新药打算促使被研发或者现在核准上市（表1），更早肿瘤病患的共存预后现在赢取显着加强。本文回顾总结了2019年度更早肿瘤病人领域的一些举足轻重研究者困难重重。

1 雄荷尔蒙激素效病毒病人

多数肿瘤不会随着间隔时间的推移不可避免地发展为不作为抵效病态肿瘤（CRPC），在移到病态肿瘤之中很多病患在做雄荷尔蒙拒绝做病人（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年之中就有可能时有发生。现有AR信号转导移动式仅仅是困难重重期肿瘤的研究者旅游者。

1.1 减缓雄荷尔蒙的生物人工合成

阿比特翼龙（Abiraterone）是CYP17A1的减缓剂，同时效病毒17a-嘌呤和17，20-聚合酶活病态，从而减缓残留的雄荷尔蒙人工合成。2011年起阿比特翼龙相继被中欧药品管理局和食品药品管理局核准用作维兰他赛化学医学上后的移到病态不作为抵效病态肿瘤（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病患的病人以及未做过化学医学上的mCRPC病患的病人。现有阿比特翼龙的研究者重点在更早肿瘤的共同病患之中。LATITUDE研究者终期结果推断阿比特翼龙共同强的松＋ADT对比ADT病人在移到病态不作为寻常病态肿瘤（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）一些人能显着共存受惠。亚组结果推断，阿比特翼龙共同强的松＋ADT病人对于极低负担mCSPC病患总共存受惠显着，但对于更极低负担mCSPC病患对比ADT病人没有显着受惠[1]。

1.2 雄荷尔蒙激素切断

雅杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR减缓剂，已获颁核准用作做/未做维兰他赛化学医学上的CRPC病患的病人。在不属于mCRPC病患的III期AFFIRM实验、PREVIL实验之中，无论是在维兰他赛化学医学上前后适用雅杂鲁胺，都能使mCRPC病患共存受惠。在不属于无移到CRPC病患的PROSPER实验之中，2019年Lancet oncology的更上新研究者结果推断雅杂鲁胺不仅可以加长病患共存间隔时间，同时还需要加长病患的孤独质量可视化量表间隔时间，（雅杂鲁胺组vs治疗法组，22.11个月底vs 14.75个月底，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是下一代的抗生素AR减缓剂，它能直接与AR的阳离子为基础域为基础，并企图AR反之亦然、DNA为基础及AR介导的激活进程。以非移到病态CRPC为研究者并不一定的SPARTAN实验不属于了1207例极低移到风险的CRPC病患，病患按2：1随机预选，在做雄荷尔蒙拒绝做病人的基础上分别做阿帕鲁胺（240mg/天）或者治疗法的病人，研究者结果推断阿帕鲁胺组无移到之中位共存间隔时间为40.5个月底，治疗法组为16.2个月底（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺组的无呕吐困难重重间隔时间也显着长于治疗法组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺用作病人mCSPC的III期效病毒TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次之中期分析提示阿帕鲁胺组无影像学困难重重共存%-显着极低于治疗法组[4]，2019年9月底阿帕鲁胺获颁FDA核准用作移到病态不作为寻常病态肿瘤的病人。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种雄荷尔蒙激素拮效剂，对血脑屏障的渗透病态较更极低，对A型γγ氨基丁乙酸的亲和力也较更极低，前期效病毒的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和雅杂鲁胺相比，潜在的毒病态作用更小。2019年7月底达洛鲁胺获颁FDA核准用作病人非移到病态CRPC病患，这主要是基于ARAMIS的III期效病毒结果。ARAMIS共计不属于1509名非移到病态mCRPC病患，在达首次观察终点的分析之中达洛鲁胺组无移到困难重重间隔时间为40.4个月底，治疗法组为18.4个月底（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极雄荷尔蒙病人

肿瘤蛋白质可以通过改变AR逐次、甲基化和翻译后修饰等行为来基因表达AR活病态，从而适应慢病态雄荷尔蒙的拒绝做生态。但是同时更极低雄荷尔蒙生态和AR过多表达不会加剧CRPC蛋白质在的大生理极低度的雄荷尔蒙生态下脆病态增极低，促使减缓DNA解码、诱导双链DNA断裂，从而减缓蛋白质生长、有利于凋亡。雄荷尔蒙注射液共同ADT的双极雄荷尔蒙病人（bipolar androgen therapy，BAT）可以获颁得极低/更极低极低度睾丸荷尔蒙彼此间的迅速循环。针对雅杂鲁胺困难重重后的mCRPC病患适用BAT研究者的II期研究者（NCT02090114）最近达到了其主要终点，病患（n = 30）每4周做环戊丙乙酸雄荷尔蒙（400mg肌肉注射）共同ADT病人，入组受试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可探测传染病实际上影像学自由基。在BAT困难重重后病患再一做雅杂鲁胺病人[7]。III期TRANSFORMER实验将阿比特翼龙抵效的mCRPC病患随机分配到雅杂鲁胺组和BAT组，并认为BAT病人可以加强mCRPC病患影像学无困难重重共存期（NCT02286921）。近期的研究者推断有着DNA损伤后大修（DNA damage repair，DDR）蛋白质和/或蛋白质周期基因表达特别蛋白质甲基化的肿瘤之中BAT治果更为优越[8]。

2 化学医学上

维兰他赛（Docetaxel）是mCRPC病患之中首个加长总共存的化学医学上抗生素，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC病患的标准医学上。对于mCSPC病患，特别是负担极低的病患，做维兰他赛化学医学上和ADT共同，OS需要明显受惠[9]。多之中心II期随机研究者维兰他赛共同雅杂鲁胺对比维兰他赛单药一线病人mCPRC病患的CHEIRON研究者也于2019年ASCO确认研究者结果，维兰他赛共同雅杂鲁胺6个月底病患未困难重重所部显着进一步提极低，研究者达到其主要终点，并推断维兰他赛共同雅杂鲁胺可取且安全可耐受，但并没有进一步提极低OS[10]。卡巴他赛（Cabazitaxel）是第二代半人工合成微管激素为基础紫杉烷，在不属于适用维兰他赛后困难重重的mCRPC病患的PICPIC III期效病毒之中，卡巴他赛相对于米索蒽醌显着加强了OS（卡巴他赛组15.1个月底，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌组12.7个月底，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫医学上

主动免疫逃逸可保护其以防免疫的扫描和窜坏。逃逸机制最主要免疫减缓蛋白质（调节病态T蛋白质和髓样减缓蛋白质）、可溶病态突变（白介素-6、白介素-10，血管血管壁介素和转成介素等）和信号传递信息途径（免疫起始），免疫病人是通过增强或重上新激活效抗性来达到杀伤蛋白质的目的。

3.1 病人病态制剂

Sipuleucel-T是第一个获颁核准的免疫病人制剂，在无呕吐或呕吐轻微的mCRPC男病态之中推断显现出共存受惠。Sipuleucel-T由被改组交融激素体外激活的自体外周血单核蛋白质组成，该交融激素包含与乙酸病态粒-巨噬蛋白质深谷诱发突变交融的乙酸病态磷乙酸酶。IMPACT III期实验推断Sipuleucel-T组病患之中位共存期相对于对照组加长了4.1个月底。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）核准用作CRPC的病人。

3.2 免疫起始减缓剂

免疫起始是免疫之中的诱发病态或减缓病态分子，免疫起始需要企图宿主免疫对肿瘤蛋白质作显现出自由基。减缓病态起始分子的阻滞需要激活免疫查杀蛋白质，这已视作肿瘤症免疫医学上的上新目标。伊匹木他汀（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的化学疗法，CTLA-4是一种需要下调免疫功能的激素激素。在不属于未做过化学医学上、无肌肉组织移到的mCRPC病患的III期效病毒未能提示伊匹木他汀相对于治疗法有着共存优势。现有伊匹木他汀的研究者主要集之中在共同病患病人更早肿瘤。Nivolumab是针对程序病态死亡激素（programmed death receptor，PD-1）的人类化学疗法，可企图PD-L1与活化T蛋白质上的PD-1为基础，从而使免疫攻击肿瘤蛋白质。上周确认的Nivolumab共同依匹拉他汀病人维兰他赛未化学医学上前/化学医学上后困难重重的mCRPC的II期效病毒随访6个月底后的分析结果提示，未适用化学医学上、直接适用该组人工合成的病患与适用化学医学上后再适用该组人工合成的病患主观减缓所部（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源改组缺陷或之中位甲基化负担病患的ORR较极低[11]。在FDA核准PD-1减缓剂Pembrolizumab用作实际上MMR局限病态的任何组织学后， Pembrolizumab被用作病人DNA错配大修（mismatch repair，MMR）和/或微卫星不安定病态（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患[12]。在一项不属于23名mCRPC病患的Ib期实验之中，单药适用Pembrolizumab的各个方面减缓所部为13％（n=3），9名病患（39％）病情恶化安定。这些初步样本促成了KEYNOTE-199研究者（NCT02787005）的开展，该研究者不属于的病患为有着可探测软组织病灶的mCRPC病患和仅软骨质移到的病患，2019年确认的之中期观察结果推断Pembrolizumab推断显现出效活病态和一定的传染病控制所部，兼容病态可做，有希望观察到病患OS受惠[13]。除PD-1减缓剂外，PD-L1减缓剂也是现有的研究者旅游者。研究者mCRPC病患的效病毒PD-L1的人源化效体Atezolizumab共同雅杂鲁胺对比单药雅杂鲁胺的III期实验也打算顺利完成之中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP减缓剂

在实际上DNA大修局限病态的蛋白质之中，减缓多聚磷酸化二磷乙酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤蛋白质。对传统文化病人不寻常的mCRPC病患适用PARP减缓剂玛拉克林（Olaparib）病人有着较极低的自由基所部，尤其是在有着DNA大修局限病态的病患亚群之中。在这项研究者之中，实际上DNA大修蛋白质纯合子局限病态、有害甲基化或两者均有的病患之中88%对玛拉克林有自由基，DNA大修蛋白质最主要BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血蛋白质和CHEK2。促使比较实际上BRCA1/2与ATM甲基化的mCRPC病患对玛拉克林的自由基，相比有着ATM甲基化的病患，带有BRCA1/2甲基化的mCRPC病患做玛拉克林病人后PSA自由基更好，PFS更慢，ATM甲基化型mCRPC病患则无需促使尝试其他替代医学上[14]。玛拉克林共同阿比特翼龙对比单药阿比特翼龙在mCRPC病患之中的PROPEL III期效病毒（NCT01972217）现有现在关机，入组病患按照1：1的%-随机入组玛拉克林共同阿比特翼龙或者单药阿比特翼龙组，主要研究者终点为PFS，次要终点为至后续病人的间隔时间或者死亡[15]。评量Pembrolizumab共同玛拉克林在未做维兰他赛病人的mCRPC病患之中兼容病态的实验仍在顺利完成之中（NCT02861573）。此外，其他几种PARP减缓剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA大修局限病态的mCRPC病患的兼容病态及也打算评量之中。

4 其他

mCRPC病患之中骨质移到时有发生%-极低90％，骨质移到的管理对于预防软骨质特别惨案至关举足轻重。双膦乙酸盐需要被吸收到软骨质表面，并通过影响窜骨质蛋白质生成、蛋白质存活和蛋白质骨质架动力学减缓窜骨质蛋白质活病态，降更极低骨质特别惨案时有发生风险。核突变kB阳离子（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的激素激活剂是窜骨质蛋白质表达的RANK为基础蛋白质突变，是维持软骨质连续病态的关键信号分子。Denosumab是针对RANKL的化学疗法，在预防骨质特别惨案以及延迟首次骨质特别惨案的间隔时间方面被确认优于唑来膦乙酸。镭223发射显现出的α粒子可加剧蛋白质DNA损伤。ALSYMPCA实验推断，与治疗法相比，做镭223病人的mCRPC病患的共存期有所加强（之中位OS 14.0个月底 vs 11.2个月底，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果镭223获颁得核准用作患有mCRPC但无肌肉组织移到的病患。

5 总结

在过去的几年之中，最主要阿帕鲁胺在内的数种上新药通过迅速审批用作更早肿瘤的病人，但是关于最佳病患顺序和组人工合成意图以及交叉效药病态如何还需促使探索。此外，仔细监测传染病的进程并尽力已确定困难重重或耐药病态并不举足轻重，一线病人失败后，后续可自由选择的病人抗生素最主要上新型荷尔蒙病人或者上新的效病毒等需促使根据概要并为基础病患的一般情况、原先的病人和针灸自由基、预期更慢、孤独质量等顺利完成综合评量。随着病人自由选择的增极低，迫切无需对病人自由选择顺利完成可用病态并更好地认识到当前抗生素的排序意图。在恰当的间隔时间、恰当的病患之中已确定恰当的病人分析方法是更早肿瘤病人的较大挑战。针对不同抗生素顺利完成头对头的研究者、评量不同抗生素组人工合成的兼容病态和的前瞻病态随机效病毒需要借助我们自由选择最佳病人意图。蛋白质的表型外观上及生物学标志的系统地者有助个体化方案的颁布，以指导病人对政府，加强针灸预后。

概述

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叶定伟

泌尿MDT首席专家。复旦大学研究者所所长、之华北地区效肿瘤协不会泌尿专业人士委员长不会副主委、之华北地区针灸物理学不会肿瘤署长不会副主委、之华北地区针灸物理学不会尿路上皮肿瘤署长不会副副主委、之华北地区针灸物理学不会哮喘署长不会副副主委和免疫病人署长不会副副主委、之华北地区针灸物理学不会理事、之华北地区效肿瘤协不会家族遗传病态协作组副副主委、NCCN哮喘求医概要之华北地区版编写组副组长、NCCN肿瘤和肝肿瘤亚洲求医诚意署长不会委员长、杭州市医师协不会泌尿外科医师总不会常务理事、国科金终审专家、亚太肿瘤物理学不会（APPS）执行委员长、亚太冰冻外科物理学不会常务理事。

主持第三世界级、省部级科研基金50余项。发表文章476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。牵头全球病态/欧洲各国多之中心效病毒和研究者30余项。以第一完获颁杭州市发明专利金奖、教育部科技成果金奖、杭州市医学科技奖金奖、之中华化学奖二等奖，2012年获颁第三世界发明专利金奖（第三完）。获颁第三世界卫计委有突显现出贡献之中青年专家、吴阶平泌尿外科化学奖、杭州市受命师资、杭州市医学受命师资、杭州市优秀学科带头人、全国卫生计生系统先进工作者荣誉称号，享受国务院政府特殊津贴。